作者：1.丁怀玉，大连医科大学附属第一医院心内科
2.黄榕翀，首都医科大学附属北京友谊医院心内科
目前，经皮冠状动脉介入治疗（PCI）已成为冠心病的最有效治疗方法之一，但支架内再狭窄（ISR）仍是未完全解决的难题，尤其对于某些重要部位如左主干、前降支近段反复ISR可导致患者出现猝死、心力衰竭等不良事件。近日，CIT 2019大会上，首都医科大学附属北京友谊医院黄榕翀教授介绍了相关内容。
ISR的概念和分型
ISR是指PCI后冠状动脉造影发现支架本身及支架边缘5 mm内管腔丢失≥50%[1，2]。出现临床症状的ISR定义[3]为冠状动脉造影发现管腔直径狭窄≥50％，而且具有下列症状之一者：①再次出现心绞痛症状，且考虑与靶血管病变相关；②静息或运动状态下心电图出现心肌缺血改变，且考虑与靶血管病变有关；③压力导丝检查发现靶血管血流储备分数（FFR）<0.80 mm或血管内超声（IVUS）发现靶血管段最小管腔面积<4 mm2。
临床上关于ISR的分型，最常用的是Mehran分型，Mehran等[2]根据置入支架后再狭窄发生的长度与支架长度的关系，将再狭窄迸行分型。I型：局限型，狭窄长度≤10 mm，狭窄位于支架内或支架边缘部。Ⅱ型：弥漫型，即ISR病变长度>10 mm，但不超出支架边缘。Ⅲ型：弥漫增生型：即ISR病变长度>10 mm，并且延伸到支架外。Ⅳ型：完全闭塞型，即支架内完全闭塞，前向血流TIMl 0级。其中，以I型最为常见，在首次诊断的DES—ISR中，大约有超过60％为I型，其次是Ⅱ型，大约占总数的25%。另外，根据发生时间的早晚可分为：早期ISR，即术后6～12个月发生的ISR；中期ISR，即12～18个月内发生的ISR；晚期ISR，即18个月以后发生的ISR。
对于ISR的识别，目前除冠状动脉造影，更强调应用腔内影像学技术如IVUS、OCT进行评估，更好地发现ISR程度、分析ISR成因，从而为ISR处理提供最佳策略。
ISR的主要危险因素
目前认为，导致ISR的因素包括患者因素、器械因素、技术操作过程、药物因素等，仍有很多机制尚不十分清楚。
01、年龄
随年龄的增长，ISR发生率相应增加，Kasaoko等[4]报道年龄每增加10岁，ISR风险即增加14％～19％。
02、遗传因素
研究证实，遗传因素增加PCI术后患者ISR发生率。临床发现，家族中有ISR的PCI患者发生ISR的相对危险度更高。
03、代谢因素
国内外多项研究已证实，2型糖尿病是支架置入术后ISR的独立危险因素之一[5]，并且糖尿病患者冠状动脉血管更重。另外，多项研究表明，高尿酸血症、高脂血症、高纤维蛋白原亦与ISR相关。
04、不良生活习惯
如吸烟、缺乏运动、高脂饮食等与ISR发生相关。传统观念认为吸烟是冠状动脉动脉粥样硬化的危险因素之一，并加重动脉粥样硬化。多项研究发现，在冠状动脉支架置入术后开始戒烟，可有效减少再狭窄的发生率，并且吸烟人群中ISR比例更高。
05、支架相关因素
支架的形状、长度、直径、厚度、数量以及是否重叠等均是影响ISR发生的重要因素。置入支架数量越多，发生ISR的机会也相应增加。
06、病变血管相关因素
病变类型、部位、长度、直径及钙化情况等因素与ISR密切相关。既往研究已证实左前降支开口处病变ISR发生率较高，前降支发生ISR的比率明显高于回旋支和右冠状动脉。ISR的发生率升高与原血管病变长度呈正相关。原血管管径越小，冠状动脉病变程度较重者，也更容易发生ISR。
07、操作相关因素
术者的熟练程度及经验是影响ISR的因素之一。介入医生选择支架时必须充分考虑支架种类、支架直径、血管内径比值。支架直径过小，扩张不充分，支架过大，血管壁损伤重，都易导致ISR。
当然，对于ISR还要注意患者PCI术后是否规律服用冠心病二级预防药物，尤其是抗血小板药物和他汀类药物，血压、血糖、血脂等控制水平，了解药物治疗依从性、应用剂量和停药情况，患者是否存在对支架涂层药物、支架材料过敏，是否并存其他免疫系统疾病如大动脉炎等情况，这些因素也与ISR反复发作有关。
ISR的发生机制
ISR的发生涉及病理生理学中的多种机制，主要包含：血管内皮损伤与增生、持续存在的相关炎症反应、血管平滑肌细胞的迁移与过度增殖、冠状动脉内急性、亚急性及晚期血栓形成，细胞外基质的重构和肉芽组织的增生、血管弹性回缩及重构、相关组织细胞凋亡不足。其中，内皮损伤是启动因素，炎症反应是关键环节，血管重构导致ISR是最终结果。
ISR防治策略
临床上已采用一系列治疗方法应对ISR，针对ISR的治疗措施是目前研究热点之一。
01、控制ISR的危险因素
改变不良的生活习惯，戒烟、限酒，控制饮食，适度运动，相关疾病的治疗（包括高血压、糖尿病、高脂血症等）、控制体重等。对于再狭窄风险比较高的手术，由手术熟练程度高，经验丰富的术者开展，术中尽可能减少血管内膜损伤，以减少ISR发生。
02、药物球囊及支架成形术
在所有可行的ISR的治疗方法中，DES与药物球囊治疗的临床及造影结果最令人满意。早期ISR多为平滑肌和纤维增生，一般首选药物球囊技术；动脉粥样硬化是中晚期再狭窄的主要机制，DES效果更好。在影响分支血管开口的ISR，一般首选药物球囊技术。
03、激光消融治疗
激光冠状动脉成形术可用于ISR治疗，激光可清除支架内增生的内膜组织，增加冠状动脉管腔直径，能有效解除ISR。国内一项关于准分子激光治疗ISR的研究显示，激光治疗ISR是一项安全有效的技术[6]。
04、放射治疗
使用冠状动脉内放射治疗，来抑制血管平滑肌细胞过度增殖，进而治疗ISR。其治疗可抑制血管内膜增生，减轻ISR，显著降低ISR的发生率。但关于如何有效控制放射剂量以及放射对外周血管的影响正在研究中，而且近距离放射治疗对设备要求高，晚期血栓形成风险高，该治疗方法尚存在不足之处。
05、内皮细胞治疗
内皮种植能迅速修复受损血管，恢复血管的完整性，防止血栓形成，维持血液在血管内的正常流动，减少急性、亚急性血栓形成和再狭窄发生。目前，尚有将内皮细胞经修饰后应用于临床，通过内皮细胞应对机体自身对于支架的一系列炎症、细胞应答，通过抗增殖作用降低再狭窄，这种研究目前主要处在动物试验和体外实验，缺乏大规模临床实践，其潜在应用价值有待进一步研究[7]。
06、高分子生物支架和可降解支架
高分子支架可分为生物稳定支架和可降解支架，高分子具有很好的生物相容性，不需长期抗凝、抗血小板治疗。并且高分子支架可携带相关药物到达病变局部释放，从而抑制平滑肌细胞增殖，达到减少再狭窄的目的。其抗狭窄及恢复血管生理的作用需临床试验证实，并且其操作性及支架强度，持久的生物相容性都需考虑，其临床应用还有很多工作要做。尽管第一代生物可降解支架暂时退市，但以可降解金属、聚乳酸及其他新型材料为主要材料的可降解支架仍被视为今后的发展方向。
07、冠状动脉旁路移植术
冠状动脉旁路移植术被认为是治疗ISR的最后一种方法，特别是对于多支病变，弥漫性长病变患者，该方法可考虑，但其长期疗效，缺乏大规模研究证实。
随着对ISR机制及危险因素的进一步研究，以及一些新技术、新方法和新器械的出现，相信ISR发生率会逐渐下降，PCI治疗冠心病的长期效果也将得到显著改善。
参考文献
1. Aminian A， Kabir T， Eeckhout E.Treatment of drug-eluting stent restenosis: an emerging challenge.Catheter Cardiovasc Interv. 2009， 74(1):108-16.
2. Mehran R， Dangas G， Abizaid AS， Mintz GS， Lansky AJ， Satler LF， Pichard AD， Kent KM， Stone GW， Leon MB.Angiographic patterns of in-stent restenosis: classification and implications for long-term outcome.Circulation. 1999， 100(18):1872-8.
3. Doi H， Maehara A， Mintz GS， Weissman NJ， Yu A， Wang H， Mandinov L， Popma JJ， Ellis SG， Grube E， Dawkins KD， Stone GW.6Impact of in-stent minimal lumen area at 9 months poststent implantation on 3-year target lesion revascularization-free survival: a serial intravascular ultrasound analysis from the TAXUS IV， V， and VI trials.Circ Cardiovasc Interv. 2008， 1(2):111-8.
4. Fragasso G， Perseghin G， De Cobelli F， Esposito A， Palloshi A， Lattuada G， Scifo P， Calori G， Del Maschio A， Margonato A.Effects of metabolic modulation by trimetazidine on left ventricular function and phosphocreatine/adenosine triphosphate ratio in patients with heart failure.Eur Heart J. 2006， 27(8):942-8.
5. Kasaoka S， Tobis JM， Akiyama T， Reimers B， Di Mario C， Wong ND， Colombo A. Angiographic and intravascular ultrasound predictors of in-stent restenosis.J Am Coll Cardiol. 1998， 15;32(6):1630-5.
6. Yoon JW， Cho BJ， Park HS， Kang SM， Choi SH， Jang HC， Shin H， Lee MJ， Kim YB， Park KS， Lim S.Differential effects of trimetazidine on vascular smooth muscle cell and endothelial cell in response to carotid artery balloon injury in diabetic rats.Int J Cardiol. 2013， 167(1):126-33.
7. Ravindranath RR， Romaschin A， Thompson M.In vitro and in vivo cell-capture strategies using cardiac stent technology - A review.Clin Biochem. 2016， 49(1-2):186-91.
专家简介
黄榕翀，女，教授、主任医师、博士生导师，首都医科大学附属北京友谊医院心血管中心副主任兼心内科副主任。兼任国际医患共同决策学会（ISDM）委员、美国心脏病学学会Fellow（FACC）、欧洲心脏病学学会Fellow（FESC）、中华预防医学会慢病预防与控制分会青年委员会副主任委员等，同时兼任中华心血管病杂志等10余份中英文期刊编委/通讯编委。2011年入选辽宁省百千万人才 “千人”层次人才。近5年发表第一或通讯作者论文31篇，其中，SCI论文20篇。主持国家级及省部级课题9项，获得辽宁省政府科技进步二等奖等6项。